Motorická neuronová nemoc: příznaky, diagnóza a léčba ALS a dalších forem MND

Zdvih

Horní neurony mozku, které jsou zodpovědné za pohyb, se nacházejí v hemisférické kůře, sestupují a sevřou v bulbárním řezu se svými procesy s buňkami míchy.

Motoneurony míchy jsou také běžné v oblasti bederní, hrudní a cervikální (na základě typu svalů, kde směřují signály upravující jejich kontrakci). Motorický neuron vede nervové impulsy z míchy k mozkové kůře.

Motorická neuronová nemoc (MND) je neurodegenerativní patologie s rostoucím charakterem, v důsledku čehož jsou poškozeny motorické neurony míchy a mozku. V důsledku postupného odumírání nervových vláken se svalová slabost zvyšuje se zvýšeným příznakem a smrtí.

Z důvodu poškození motorických neuronů, funkce míchy a páteře zmizí, postupně dochází k paralýze, ztráta řeči a potíže s polykáním.

Míra výskytu je 2 - 5 osob na 100 tisíc lidí ročně. Nemoc se projevuje ve věku 50-70 let, někdy u pacientů mladších 40 let. V průměru pacienti žijí 1-4 roky po diagnóze.

Ovlivněné oblasti

S postupným vývojem onemocnění motorických neuronů vykazují pacienti zvýšené problémy s dýcháním, polykáním, pohybem a komunikací s jinými lidmi. Mohou nastat následující potíže:

Ruce, ruce. Dokonce i při provádění každodenních prací (mytí nádobí, otáčení kohoutku, stisknutí tlačítek) se zvyšují potíže se zvyšující se slabostí v dlaních a rukou.
Nohy. Kvůli oslabení nohou je pro pacienta stále obtížnější pohybovat se.
Emocionální stav. Někdy mohou být postiženy oblasti, které jsou zodpovědné za emoční reakce, což se projevuje nedobrovolným smíchem nebo pláčem fyziologické povahy.
Plece, krk. Po určité době se stává obtížné, aby pacient dýchal kvůli oslabení svalů krku.
Dýchání. V podstatě se nemoc šíří do svalů dýchacích cest, takže je obtížné dýchat.
Polykání, funkce řeči. Může jít o potíže s jídlem, pitím a mluvením.

U některých pacientů způsobuje MND poruchu paměti, sníženou koncentraci, obtížnost při výběru slov a učení. To znamená, že v psychických funkcích je neviditelná a skrytá změna.

S MND není intelekt narušen, pacienti si uvědomují vše, co se děje. Pro mnoho lidí není ovlivněno vidění, chuť, dotek a sluch, funkční funkce močového měchýře, střev, pohlavních orgánů (až do pozdějších fází) a srdečního svalu zůstávají funkční.

Patogeneze a patologie nemoci

Motorická neuronová nemoc je považována za patologii vícefaktorového typu, jejíž vývoj vyplývá z účinků genetické dědičnosti s faktory prostředí.

V 10% situací je onemocnění spojeno s familiárními formami, kde 25% je charakterizováno mutací genu SOD-1. Někdy sporadické typy patologie jsou spojeny se změnami v jiných genech (neurofilamentech) v důsledku dysfunkce nebo struktury, v jejímž důsledku dochází k degeneraci motorických neuronů. Mechanismus je zahájen v rámci akce provokatérů (věk, pohlaví, těžké kovy atd.). Vztah mezi výskytem onemocnění z infekčních agens je nepravděpodobný.

Klinicky se neurony degenerují s destrukcí 80% buněčných struktur, což ztěžuje včasnou patologickou léčbu a potřebuje diagnostické studie v předklinické fázi.

Neuronální degenerace a změněné kortikospinální dráhy jsou určovány čelními laloky, ve vrstvách 3, 5 centrálních gyri, jádra motoru 5, 7, 9 a 11 nervů lebky v mozkovém kmeni. V různých fázích změny motorických neuronů se určují eozinofilní, bazofilní vměstky a malá tělíska Buniny.

V proximálních axonech jsou vytvořeny axonální sféroidy. Na základě získaných údajů dochází k porušení pohybu a degradace bílkovin. Ve svalových strukturách je určena atrofie denervace.

Co způsobuje smrt motorických neuronů?

Podle odborníků jsou hlavními příčinami MND dědičná a environmentální faktory, které zvyšují riziko patologie.

Přibližně 5-10% pacientů s onemocněním motorických neuronů mělo rodinnou dědičnou formu. V podstatě byla MND diagnostikována (90-95% případů) se sporadickou formou, která se objevuje z neznámých důvodů.

Podle epidemiologických studií bylo nalezeno možné spojení mezi účinky šoku, mechanických poranění, vysokých sportovních zátěží a škodlivých látek na vývoj nemoci.

Průzkumy mechanizmů poškození intracelulárních procesů se nyní provádějí, kvůli nimž umírají motorické neurony s okolními buňkami.

Možné důvody zahrnují úpadek a nefunkčnost editorů při zpracování RNA, změny chemických komunikačních vazeb míchy, narušení transportu metabolických produktů, živin, akumulace proteinových agregátů v neuronech se sníženými normálními funkcemi a lepením, vznik volných radikálů kyslíku, narušení energie buněk a nedostatek živin pro motoneurony. Také smrt motorických neuronů se může objevit kvůli prostředí gliových buněk, které mohou být toxické.

Hlavní a vzácné typy MND

Onemocnění motorických neuronů má několik hlavních forem:

ALS (amyotrofická laterální skleróza) se vyvíjí u 80% lidí s onemocněním motorických neuronů, způsobuje hlavně slabost, křeče a vyčerpání svalů, tuhost horních a dolních končetin;
PBP (bulbulová paralýza progresivního typu) postihuje přibližně 10-25% lidí, šíří se do neuronů míchy a mozku a projevuje se obtížemi při žvýkání, polknutí a nesrozumitelném řeči;
svalová progresivní atrofie (8%) - vzácný typ MND, rozšiřující se na motorické neurony v dolních končetinách, slabost, svalová atrofie, fascikulace a ztráta hmotnosti;
PLC (laterální primární skleróza) (2%) postihuje hlavně motorické neurony v horních končetinách, rozvíjející se spasticitu svalů, nestabilní chůzi, obtíže mluvit.

Symptomy a klinika BDN v závislosti na formě

Celá skupina onemocnění ovlivňuje motorické neurony. Struktura neuronů se skládá ze dvou skupin buněk nezbytných pro dobrovolné pohyby.

První skupina zahrnuje motorické neurony nacházející se v předcentrálním mozkové gyru a druhá skupina zahrnuje neurony umístěné v kmenu míchy a mozku.

V závislosti na umístění mrtvého motorického neuronu závisí forma onemocnění a její příznaky.

V spastické paraplegii je ovlivněn motorický neuron první skupiny u spinální svalové atrofie, pediatrické paralýzy - druhé skupiny a u amyotrofické laterální sklerózy obou skupin neuronů.

Formy MND a jejich projevy:

Spastická paraplegie je určována nárůstem spastického tónu nohou s poruchou chůze. To je způsobeno genetickými mutacemi.
Páteřní svalová atrofie je charakterizována slabostí a svalovou kontrakcí, nepřítomností jejich aktivace nebo inervace nervovými vlákny. V závislosti na době vzniku prvních symptomů a rozložení svalové slabosti se provádí klasifikace svalové atrofie.
Častější patologií muskuloskeletálního systému je UAS, jehož výskyt se zvyšuje s věkem. Výsledkem je nekróza nekrózy, zvyšování slabosti a svalové atrofie.
Mozková obrna, polio je virové onemocnění dolních neuronů.

Diferenciální diagnostika

Diagnóza MND je potvrzena elektronokrinomromografií, která odhaluje generalizovaný denervační proces. Pro zjištění spontánnosti, délky motorových jednotek, fasciculace, fibrilace, se provádí třístupňová jehla EMG.

Stimulační elektrouromyografie umožňuje odhalit zpomalení motorických vláken, pyramidální nedostatečnost.

Transkraniální magnetická stimulace odhaluje pokles excitability u centrálních motoneuronů. MRI umožňuje vyloučit jiné patologie s podobnou klinikou (hernie nebo komprese nádoru).

Možnosti léčby

Onemocnění motorického neuronu je nevyléčitelná a cílem terapie je zpomalit vývoj procesu a snížit závažnost příznaků, protože neexistují žádné metody pro úplné vyléčení. Byla prokázána účinnost přípravku Rilutec, presynaptického inhibitoru.

Stejně jako u ALS lze použít antioxidační činidla. Také odborníci předepisují kreatin, karnitin, vitamíny. Další lék je Riluzole, ale lék není oficiálně k dispozici pro pacienty v Ruské federaci. Stejně jako Rilutec, lék snižuje množství glutamátu uvolněného přenosem nervových impulzů.

Léčba bolesti ze svalových křečí je považována za polyaktivní terapii, pro kterou je karbamazepin předepisován v dávce přibližně 100-200 mg několikrát denně. Se zvýšeným svalovým tonusem musíte užívat svalové relaxanci (Sirdalud, Baclofen).

Respirační podpora je hlavním faktorem ovlivňujícím kvalitu života a prognózu. S progresí patologie dochází k oslabení a atrofii svalů bránice a dalších svalových skupin, je vyžadováno neinvazivní větrání plic.

Normalizuje spánek, snižuje únavu a snižuje dech. Použité přístroje se speciální maskou.

Pokud jsou funkce polykání zhoršeny, krmení se provádí pomocí nasogastrické trubice, instalace gastrostomie. Přiřazena ke zvláštní stravě, která kompenzuje nedostatek kalorií.

Když je onemocnění BDN obtížné mluvit o prognóze. Ve vzácných případech lidé žijí po celá desetiletí. Osoba může za pár měsíců zemřít. Průměrná délka života je však v průměru 2-5 let od začátku detekce nemoci. Neexistují žádná zvláštní preventivní opatření.

ALS - motorické neurony úplně vymřou

Během ALS jsou rovnoměrně vyjádřené příznaky centrální a periferní paralýzy kombinovány s převahou některých příznaků nad jinými (segmentální-jaderné nebo pyramidální varianty). V pozdějších stadiích onemocnění převažuje periferní paralýza.

Během ALS začíná poškození motorických neuronů v předních rozích spinového mozku. S progresí patologie se bulbarové poruchy projevují hlavně u mužů.

Hrudník, cervikální, difúzní a bederní debut se rozlišuje. Klasická verze je cervikální, jejíž první příznaky jsou charakterizovány slabostí a atrofií ruky, narušeny malými pohyby, přítomností zkreslených svalů postižených svalů.

Stephen Hawking - nejslavnější pacient s ALS

Dále se objevuje slabost a atrofie svalů ramenního opasku, pro pacienty je obtížné se obléci a zvednout ruce nad horizontální rovinu. Za prvé, jedna strana těla je ovlivněna, pak se příznaky objevují na druhé straně s vývojem horní smíšené parapareze.

Vzniká slabost a ztuhlost dolních končetin, pacientům je obtížné chodit po dlouhých vzdálenostech a pohybovat se nahoru po schodech.

Extenzní svaly s projevem smíšené spodní parapareze jsou poškozené. V pozdějších fázích se objevují pseudobulbární a bulbarové syndromy a výskyt dysfagie.

Prvými příznaky hrudního debutu budou fascikulace, svalová atrofie v břiše, záda a slabost. Stává se pro pacienty obtížné stát a ohýbat se. V následujících fázích se objeví smíšená jednostranná hemiparéza s postižením svalů na opačné straně těla. V počátečním stádiu vypadávají břišní reflexy. V důsledku poruch dýchání dochází ke smrti.

Difuzní debut se projevuje známkami poškození periferních motoneuronů s výraznou únavou, respiračními poruchami. Tělesná hmotnost se sníží před vznikem dysfagie, úmrtí nastane v důsledku selhání dýchání.

Obvykle se jedná o léze žaludečních svalů a obličejových svalů, je obtížné, aby pacient vytáhl jazyk, vytáhl rty do trubice, nafoukl tváře.

Komplikace ALS zahrnují paralýzu, parézu cervikálních svalů a končetin, zhoršené polykání, selhání dýchání, kontrakci končetin, aspirační pneumonii, urosepsu, depresi, bolestivé svalové křeče, kachexii. S progresí motorických poruch umírá pacient.

Diagnostika a léčba

Diagnostika ALS je založena na podrobné analýze klinice. Elektronouromyografie (EMG vyšetření) se provádí k potvrzení poruch motorických neuronů.

Není patologická léčba účinná. Může se prodloužit doba úmrtí po dobu několika měsíců tím, že se přípravek Riluzole podává v dávce 50 mg dvakrát denně. Základem terapie je terapeutická gymnastika, fyzická aktivita, strava atd.

Bolestivé svalové křeče jsou eliminovány Difeninem, Quinin sulfátem, Tegretolem, Finlepsinem, vitamínem E 400 mg, přípravky Isoptin nebo hořčíkem. Při slinování jsou předepisovány Atropine a Buscopn, se spasticitou, Sirdalud, Baklosan, Memantine atd.

Příznaky bolesti jsou eliminovány analgetiky. Dočasné zlepšení může být způsobeno činidly anticholinesterázy. Také odborníci předepisují antidepresiva (amitriptylin, sertalin).

Pacient musí udržovat fyzickou aktivitu, s vývojem patologie používat speciální přístroje. Výsledkem je, že dysfagie může vyžadovat krmení trubicí nebo gastrostomií. Nedávno byl proveden výzkum patologie buněk kmenových buněk.

UAS je považována za fatální patologii, přičemž průměrná délka života je 3-5 let. Pouze asi 10% pacientů žije po dobu 10 let. Negativní prognostické ukazatele zahrnují bulbarové poruchy, pokročilý věk.

Motorická neuronová nemoc: příčiny, typy, symptomy a léčba

Motorika neuronů ICD-10 patří do třídy nemocí nervového systému se systémovou atrofií prvků centrálního nervového systému. Motorické nervové onemocnění (MND) se také nazývá amyotrofická laterální skleróza (ALS) nebo onemocnění motorických neuronů. Toto onemocnění je charakterizováno lézemi horních neuronů mozku s následným porušením jejich spojení s míchou. V důsledku tohoto onemocnění se rozvíjí paralýza celého těla. Dnes je BDN nevyléčitelné onemocnění. Všechna terapeutická činidla jsou zaměřena na zpomalení progrese patologického procesu a zlepšení kvality života pacienta. V nemocnici v Yusupově poskytují vysoce kvalifikovaní neurologové podpůrnou léčbu u pacientů s MND, což pomáhá zmírnit jejich stav.

Motorická neuronová nemoc: typy

Onemocnění motorických neuronů má kód ICD-10 G12: spinální svalová atrofie a související syndromy. Patří do skupiny neurologických onemocnění, ve kterých jsou ovlivněny motorické neurony. Synonymá: Lou Gehrigova nemoc, Charcotova choroba. V mnoha zemích se termín "amyotrofická laterální skleróza" (ALS) běžně používá k označení motorické neuronové choroby jako nejběžnější patologie v této skupině. Patří sem také:

Dědičná spastická paraplegie;
Primární laterální skleróza;
Progresivní svalová atrofie;
Onemocnění motorických neuronů, bulbární forma;
Pseudobulbarová obrna;
Primární laterální skleróza.

Onemocnění je charakterizováno degenerací motorických neuronů v mozkové kůře, kosterním traktu, kortikospinálním traktu a míchu. Výsledkem je progresivní svalová paralýza.

Onemocnění je vzácné. Jeho prevalence je asi 2-3 lidí na 100 tisíc ročně. Nejčastěji se onemocnění vyskytuje u lidí ve věku 60-70 let, i když je možné rozvinout patologii u lidí mladších 40 let.

Motorická neuronová nemoc: příčiny

Na základě skutečnosti, že onemocnění motorických neuronů podle ICD-10 je označováno jako systémová atrofie s převážně poškozením centrální nervové soustavy, její hlavní charakteristiky jsou degenerativní procesy v centrální gyri čelních laloků. Deštrukční proces se šíří do jádra motorických neuronů mozkového kmene se změnou v kortikospinálních cestách. Výsledkem je pomalá progresivní svalová atrofie.

Důvody pro vývoj BDN jsou dědičná a environmentální faktory. V rodinných případech vývojové patologie jsou zaznamenány mutace jednotlivých genů kódujících proteiny vázající DNA. Dědičná forma patologie se vyskytuje v 5-10% případů. V jiných případech je příčina patologie neznáma.

Provokativní faktory mohou být:

Šok a mechanické zranění mozku a míchy;
Nadměrná fyzická námaha
Vystavení škodlivým látkám.

V současné době se stále zkoumá onemocnění motorického nervu. Vyvíjejí se teorie o souvislosti patologie s narušením práce chemických struktur RNA, selhání transportu metabolických produktů v buňkách a rozpad energetického metabolismu.

Studie ukázaly, že infekční onemocnění, jako je poliomyelitida, nezpůsobují onemocnění motorických nervů, i když jsou charakterizovány progresivní svalovou atrofií. Přestože patologie mají přibližně stejný konečný výsledek, mechanismy jejich působení jsou odlišné.

Motorická neuronová nemoc: příznaky

Progresivní svalová atrofie je způsobena dystrofickými procesy v motorických neuronech. Klinické projevy budou záviset na skupině buněk, ve kterých došlo k poruchám. Například onemocnění motorických neuronů s amyotrofickou laterální sklerózou se vyskytuje v důsledku poškození neuronů v precentrálním mozku a kmeni míchy. Spastická paraplegie se vyvíjí s abnormalitami v precentrálním mozkovém gyru. Progresivní bulbární paralýza nastává na pozadí změn bulbární skupiny kaudálních nervů s poškozením jejich jádra a kořenů.

S progresí patologie má pacient poruchy pohybu, problémy s polykáním, dýchání a komunikační dovednosti se zhoršují. Nemoc má následující charakteristické symptomy:

Zhoršení práce rukou, jemné motorické dovednosti. Pacientovi je obtížné provádět nejjednodušší úkony: otevřením kliky dveří nebo klepnutím, zvednutím předmětu, stisknutím tlačítka;
Stoupá slabost nohou, což vede k obtížím pohybu;
Svaly krku jsou oslabeny, což je pro pacienta těžké dýchat, spolknout potravu a vodu;
Nemoc často postihuje svaly, které se podílejí na procesu dýchání;
Pokud jsou oblasti mozku zodpovědné za emoce ovlivněny, pacient nemusí kontrolovat své chování, občas se smát nebo plakat bez důvodu.

S rozvojem patologie se paměť zhoršuje, koncentrace se snižuje, komunikace s jinými lidmi se stává obtížným. V pozdějších stadiích se pacient stává zcela imobilizovaným a potřebuje neustálou péči. V tomto případě nemoc neovlivňuje intelekt, pacient stále pociťuje chuť a vůni, sluch a vidění netrpí. Funkce srdečního svalu, střev, močového měchýře, pohlavních orgánů zůstávají nezměněny.

Motorická neuronová nemoc: léčba

Dosud nevyléčitelné nemoci zahrnují onemocnění motorických neuronů. Případy obnovy nebyly zaznamenány. Všechny prostředky moderní medicíny mají za cíl zpomalit vývoj degenerativních procesů a zlepšit stav pacienta.

Jediným lékem v léčbě MND, jehož účinnost dokázaly dvě nezávislé klinické studie, je Riluzole (Rilutek). Jeho působení je zaměřeno na snížení hladiny glutamátu, které se uvolňuje během přenosu nervových impulzů. Také mají pozitivní účinek léků, které váží volné radikály a antioxidanty.

Existuje nový vývoj v léčbě onemocnění motorických neuronů. Mnoho studií dokazuje imunologickou povahu vývoje patologie, avšak spolehlivě účinné léky jsou stále v pokročilé fázi.

Symptomatická léčba zahrnuje prostředky ke zlepšení stavu pacienta. Aplikujte svalové relaxanty, které eliminují bolestivé svalové křeče. Ujistěte se, že podporujete dýchání pomocí neinvazivní ventilace se speciální maskou.

Pokud je potíže obtížné, krmení se provádí pomocí sondy. Pro tento účel je sestavena speciální strava, která uspokojuje všechny potřebné nutriční potřeby těla.

Prognóza onemocnění je nepříznivá. Ve vzácných případech pacienti žijí až 10 let. Obvykle je délka života 2 až 4 roky po diagnóze.

V nemocnici v Yusupově poskytují kvalitní paliativní péči pacientům s onemocněním motorických nervů. Neurologické oddělení zaměstnává profesionální zdravotnický personál, který je obeznámen se zvláštnostmi, které pomáhají těmto pacientům. V nemocnici v Yusupově jsou vytvořeny všechny podmínky pro pohodlný pobyt pacienta při poskytování všech potřebných lékařských služeb.

Ambiciózní zkušební projekt výzkumu a vývoje nabízí naději na novou léčbu onemocnění motorických neuronů

Vědci z univerzity v Sheffieldově institutu pro translační neurovědy (SITraN) se účastní ambiciózního evropského výzkumného projektu zaměřeného na nalezení nových způsobů léčby motorických neuronů (MND).

Spolupráce předních světových akademických výzkumných skupin je zaměřena na identifikaci terapeutického potenciálu molekuly (interleukinu-c), která je přirozeně produkována v našem těle, pomáhá regulovat imunitní systém a zánět, který přispívá k poškození motorických neuronů v MND.

Interleukin-2 je stále účinný.

V současné době se malá dávka molekuly interleukin-2 používá k léčbě onemocnění, které ovlivňují imunitní systém, včetně diabetu, artritidy, onemocnění jater, komplikací léčby leukémie a jiných typů rakoviny kmenových buněk.

Ačkoli interleukin-2 byl používán ve vysokých dávkách pro léčbu rakoviny po mnoho let, je mnohem bezpečnější - ale stále účinný - při použití malých dávek těchto imunitních poruch, neboť může potlačit škodlivé imunitní odpovědi.

"Naším hlavním cílem je dosáhnout průlomu v léčbě MND, což významně zpomaluje progresi onemocnění s nízkými dávkami interleukinu-2," říká Dr. Gilbert Bensimon z Fakultní nemocnice v Nîmesu ve Francii, který vede Modifikující imunitní odpověď a výsledky v amyotrofickém laterálním projektu Roztroušená skleróza (MIROCALS - Modifikace imunitní odpovědi a výsledky při amyotrofické laterální skleróze).

Riluzole může zpomalit vývoj MND

K dnešnímu dni pouze jeden lék - riluzole - ukázal, že může zpomalit vývoj MND, ale jeho vliv na kvalitu života pacientů s touto chorobou je nevýznamný. Mnoho dalších léků bylo testováno, ale jejich pokusy selhaly.

Profesor Nigel Lee, co-hostitel a hlavní vyšetřovatel klinických studií, z Brightonu a Sussex Medical School, řekl:

"Jsme potěšeni, že spolupracujeme s předními světovými výzkumnými skupinami na vývoji biomarkerů, imunologie, genetiky a genového výrazu na tomto projektu. Tato spolupráce nám umožní prozkoumat celou řadu faktorů, které mohou ovlivnit BDN. Celkově by tyto studie měly umožnit "individualizovat" reakce na léčbu, která může být objevena během studie. "

Mezi další nové funkce studie MIROCALS patří:

Začlenění biomarkerů do monitorování aktivity onemocnění, stav imunitního systému a jejich reakce na nízké dávky interleukinu-2.
Zahrnutí do studie s nově diagnostikovanou amyotrofickou laterální sklerózou. To znamená, že výzkumníci budou schopni řídit léčbu v počáteční fázi vývoje onemocnění a maximalizovat potenciál pro zjištění výhod nízké dávky interleukinu-2.
Studium komplexních genetických faktorů, které mohou ovlivnit odpověď na léčbu riluzolem a / nebo nízkými dávkami interleukinu-2.

Plánování projektů bude zahájeno v září roku 2015 a výzkumníci zamýšlejí zahrnout první pacienty do studie v září 2016. Vědci hodlají dokončit studii v roce 2019. Zároveň výzkumníci pracují na přípravné práci pro MIROCALS, včetně malé studie ve Francii.

Profesor Li dodal: "Vedle rozvoje nových léčebných postupů pro motorické neuronové choroby je studie MIROCALS navržena tak, aby poskytla nový přístup k klinickým zkouškám, aby se zabránilo zablokování při vývoji nových léčebných postupů pro progresivní onemocnění zahrnující MND, demence a Parkinsonovou chorobu."

Profesor Pamela Shaw, ředitel SITraN a jeden z hlavních výzkumných pracovníků, kteří se účastnili tohoto procesu, uvedl: "Jedná se o velmi zajímavou experimentální lékařskou studii za účasti několika předních evropských center pro studium MND. Nemůžeme jen studovat, zda interleukin-2 zpomalí průběh onemocnění v MND, modifikovat zánětlivou odezvu uvnitř nervového systému. Budeme také studovat biomarkery v laboratořích SITraN pod vedením Dr. Janina Kirbyho, které nám řeknou v rané fázi onemocnění, zda je léčba užitečná a zda všichni pacienti nebo konkrétní podskupina mají pozitivní odpověď. "

vakcíny a způsobu léčení onemocnění motorických neuronů

Vynález se týká léčiva, neurologie a týká se způsobu snižování progrese onemocnění a / nebo ochrany motorických neuronů před degenerací a / nebo ochranou před toxicitou glutamátu u pacienta trpícího onemocněním motorických neuronů (MND). Způsob zahrnuje imunizaci specifikovaného pacienta vakcínou obsahujícím 4-aminokyselinový kopolymer tyrosin-glutamát-alanin-lysin Sor-1 jako účinnou látku v účinné dávce pro imunizaci. Použití tohoto kopolymeru poskytuje nejvyšší aktivitu ve vztahu k regeneraci motorických neuronů u pacienta. 9 hp f-ly, 9 ill., 6 tab.

CLASS = "b560m" retinální gangliové buňky proti smrti z glutamátové cytotoxicity a oční hypertenze: důsledky pro glaukom // Proc Nati Acad Sci USA. 2001 Mar 13; 98 (6): 3398-403. Epub 2001 6. března, abstrakt PubMed.

Výkresy k patentu Ruské federace 2303996

Rozsah a pozadí vynálezu

Předkládaný vynález se týká vakcíny a způsobů léčby onemocnění motorických neuronů (MND), zejména amyotrofické laterální sklerózy (ALS).

Motorická neuronová nemoc (MND) je název dané skupině příbuzných onemocnění postihujících motorické neurony mozku (horní motorické neurony) a míchy (spodní motorické neurony). Motorické neurony (neboli motorické neurony) jsou nervové buňky, kterými mozog vysílá příkazy k svalům ve formě elektrických impulzů. Degenerace motorických neuronů vede k oslabení a ztrátě svalů. To je obvykle vidět nejprve na pažích a nohou, některé svalové skupiny jsou postiženy více než jiné.

Existuje několik klasifikací MND. Ve většině případů MND je pozorována degenerace jak horních, tak spodních motorických neuronů. Tento stav se nazývá amyotrofická laterální skleróza (ALS), známá také jako Charcotova nemoc, která je charakterizována svalovou slabostí, rigiditou a fascikulací (svalové záškuby). Existují také méně běžné formy, u kterých dochází k selektivnější degeneraci horních motorických neuronů (jako je primární laterální skleróza, PLS) nebo nižší motorické neurony (jako je progresivní svalová atrofie, PMA). Progresivní bulbární paralýza (typu PBP nebo bulb) je druh ALS, který začíná s obtížemi polykání, žvýkání a mluvení a postihuje přibližně 25% pacientů s ALS.

Tyto formy MND v mnoha ohledech nemají jasné rozdíly. U osob s PMA se horní motorické neurony zapojují do onemocnění v průběhu času a u pacientů s PMA a ALS mohou někteří lidé mít problémy s mluvením a polykáním různého stupně závažnosti (bulbární nástup ALS nebo PMA).

ALS je chronické progresivní neurodegenerativní onemocnění, které je charakterizováno postupnou degenerací nervových buněk centrálního nervového systému (CNS), která řídí volitivní pohyb svalů. Postupná ztráta motorických neuronů vede k postupné atrofii kosterních svalů ak nevyhnutelné smrti, obvykle v období 2-3 a až deset let po nástupu onemocnění. Svalová slabost a atrofie, stejně jako příznaky dysfunkce buněk předního rohu, jsou nejprve nejčastěji zaznamenány v rukou a méně často v nohou. Oblast nástupu onemocnění je náhodná a progrese je asymetrická. Jen v USA 30 000 lidí v současné době trpí ALS a každoročně se hlásí asi 8 000 nových případů.

ALS je pozorován u sporadických (SALS) a familiárních (FALS) forem (Mulder et al., 1986, Munsat, 1989). Hlavní rizikové faktory jsou většinou neznámé, ale 5 až 10% všech pacientů s ALS je dědičná (FALS). Bylo zjištěno, že přibližně 20% všech familiárních forem má mutaci v genu kódujícího superoxid dismutasu Cu / Zn typu 1 na chromozómu 21 (Rosen et al., 1993, Brown, 1995). SOD je enzym, který katalyzuje konverzi superoxidových aniontů na peroxid vodíku, a proto SOD může chránit buňky před škodlivými účinky těchto toxických radikálů. Zdá se, že toxicita různých SOD mutantů není důsledkem poklesu aktivity eliminace volných radikálů, protože nebyla zjištěna žádná korelace mezi enzymatickou aktivitou, poločasem polypeptidu a rezistencí na proteolýzu a věkem nástupu nebo rychlostí progrese onemocnění u lidí (viz recenze Julien, 2001). Transgenní myši, které exprimují různé mutanty SOD1, vyvíjejí onemocnění motorických neuronů a jsou tak akceptovaným modelem pro testování léků pro léčbu ALS a dalších onemocnění motorických neuronů.

V poslední době objevily dvě nezávislé skupiny vědců nový gen, ALS (Hadano et al., 2001; Yang et al., 2001). Tento nový gen, nazývaný ALS2, je umístěn na chromozomu 2 a kóduje protein nazvaný alsina. Nový gen ALS2 je mutován u lidí s juvenilní amyotrofickou laterální sklerózou (JALS), známou také jako ALS2, a u lidí s primární postnatální laterální sklerózou (JPLS). Mutace v různých oblastech indikovaného chromozomu jsou spojeny s různými onemocněními motorických neuronů. Konkrétně lidé s ALS mají mutaci v jedné oblasti, zatímco lidé s JPLS mají mutace ve dvou dalších oblastech. V budoucnu budou transgenní myši nesoucí tyto mutace nepochybně sloužit jako další model pro testování léků pro léčbu ALS.

Během uplynulého desetiletí bylo věnováno množství studií o studiu etiologie, prognózy a progrese onemocnění. Konsensus nebyl dosažen, s výjimkou přijatelné představy, že onemocnění je multifaktoriální z hlediska okolností, které vedou k jejímu vývoji, zatímco etiologie zůstává nejasná.

Nyní je zřejmé, že mnoho dalších faktorů, které přispívají k progresi ALS, lze nalézt také v řadě dalších chronických a akutních neurodegenerativních poruch. Mezi tyto faktory patří oxidační stres, toxické faktory, zbavení trofické podpory a iontové nerovnováhy. Po mnoho let byly pokusy zastavit progresi ALS, stejně jako u jiných chronických a akutních neurodegenerativních poruch, blokováním různých mediátorů cytotoxicity. Většina z uvedených klinických studií dala negativní výsledky (Turner et al., 2001).

Oxidační stres je charakterizován akumulací volných radikálů, což může vést ke smrti motorických neuronů. Volné radikály poškozují složky buněčných membrán, proteinů nebo genetického materiálu tím, že je "oxidují". Tyto volné radikály mohou být generovány při narušena funkce enzymu SOD, na základě genetické mutace, jako je tomu u některých pacientů s familiární ALS, nebo v důsledku chemické prostředí obklopující nervové buňky, nebo mohou být vyrobeny na vyšší toxicitu zprostředkovanou glutamátem nebo z jakéhokoli jiného důvodu. Mnoho pacientů s ALS užívá koenzym Z Q10 a vitamín E za účelem neutralizace volných radikálů.

Glutamát je jedním z nejčastějších mediátorů toxicity u akutních a chronických degenerativních onemocnění (Pitt a kol., 2000), jako je status epilepticus, cerebrální ischemie, poranění mozku, ALS, Huntingtonovy chorey, Alzheimerovy choroby a lathyrism. Glutamát je hlavním neurotransmiterem vzrušení v lidském CNS. L-glutamát je přítomen ve většině synapsí a je schopen dvojí aktivity: hraje hlavní roli v normálním fungování jako hlavní neurotransmiter, ale stává se toxickým, když jsou překročeny jeho fyziologické hladiny.

Pokud jde o spinální motorické neurony, rychlé odstranění glutamátu po synapse se provádí pomocí nosiče glutamátu EAAT2, který je přítomen v astrocytech. Pokles v aktivitě EAAT2 a hladině proteinu byl nalezen v mozkové tkáni pacientů s ALS (Rothstein et al., 1992). To může vést ke zvýšení koncentrace extracelulárního glutamátu a smrti motorických neuronů. V klinice příznivý účinek léku Riluzole, inhibitoru uvolňování glutamátu v průběhu onemocnění u lidí a transgenních myší, vede ke zlepšení léčby ALS. Při neutralizaci toxického účinku však může interferovat s fyziologickým fungováním glutamátu jako všudypřítomného neurotransmiteru CNS.

Úloha imunitních faktorů, buněčných a molekulárních, v ALS byla diskutována již léta. Bylo prokázáno, stejně jako u mnoha jiných neurodegenerativních onemocnění, že zánět je spojen s vývojem onemocnění a bylo navrženo používat imunosupresivní léky k léčbě ALS. Také mnoho pacientů s ALS má souvislost s přítomností antigangliosidových protilátek, což vedlo některé výzkumníky k názoru, že ALS je autoimunitní onemocnění. Neexistují však žádné důkazy, které by podporovaly tuto hypotézu.

V laboratoři autorů tohoto vynálezu bylo nedávno prokázáno, že imunitní systém hraje v neurodegenerativních podmínkách způsobených mechanickým (axotomickým) nebo biochemickým poškozením (glutamát, oxidační stres) významnou roli. Bylo zjištěno, že aktivované T-buňky, které rozpoznávají antigen nervového systému (NS), podporují regeneraci nervů nebo poskytují neuroprotekci. Odkazuje se na zveřejnění PCT č. WO 99/60021, jehož celý obsah je zde zahrnut jako odkaz. Konkrétně bylo prokázáno, že T-buňky, které reagují na MBP, mají neuroprotektivní účinek u potkanů s částečně poškozeným optickým nervem (Moalem et al., 1999) a poranění míchy (Hauben et al., 2000). Až do nedávné doby se věřilo, že imunitní systém vylučuje imunitní buňky z účasti na regeneraci nervového systému. Bylo překvapivé zjistit, že NS-specificky aktivované T buňky mohou být použity k urychlení regenerace nervů nebo k ochraně tkáně nervového systému před sekundární degenerací, která může následovat poškození způsobené traumatem nebo onemocněním CNS nebo periferního nervového systému (PNS).

Autoři také zjistili, že při stresových podmínkách v CNS je vyvolána adaptivní imunitní reakce, která překonává stres a že tato reakce je řízena na genetické úrovni. To znamená, že míra přežití retinálních gangliových buněk u dospělých myší nebo potkanů po poškození zrakového nervu vyplývajících z mačkání nebo intravitreální injekci toxické dávce glutamátu bylo prokázáno, byla dvakrát vyšší u zvířat těchto linií, které jsou rezistentní vůči autoimunitních onemocnění CNS než v citlivých liniích. Bylo zjištěno, že tento rozdíl byl způsoben vznikem příznivé autoimunitní odpovědi T-buněk, která se po poškození CNS spontánně objevila v rezistentních, avšak ne citlivých liniích. Míra přežití neuronů po takovém poškození je tedy vyšší, když nastane odpověď na autoimunní T-buňky, pokud je správně regulována. Jinými slovy, bylo prokázáno, že ochranná autoimunitní reakce vzniká jako odpor ke stresujícím podmínkám za účelem ochrany zvířete před účinky poškození. Bylo také zjištěno, že u zvířat s narušenou schopností regulovat tuto odpověď nebo u zvířat, které postrádají zralé T buňky (v důsledku odstranění brzlíku po narození) se snížila schopnost zvládnout stresové stavy. V důsledku toho je míra přežití neuronů po poškození CNS u těchto zvířat významně nižší než u zvířat s účinným mechanismem pro stimulaci ochranné autoimunní odpovědi zprostředkované T-buňkami (Kipnis et al., 2001).

Dále Přihlašovatelé také zjistili, že vakcinace s nepatogenní syntetických kopolymerů, které se podobají samostatné proteiny, jako kopolymeru 1 (Cop 1 nebo kopolymeru), kopolymeru složeného náhodně ze čtyř aminokyselin: tyrosin-glutamát-alanin-lysin (dále jen jako je "Sor-1") a poly-Glu, Tyr (dále jen "Poly-YE") a aktivované T-buňky po traumatickém poškození centrálního nervového systému, pro mysl sheniya dále poškození indukované léze, a může dále chránit buňky CNS před glutamátovou toxicitou. Odkazuje se na předchozí patentové přihlášky autorů USA č. 09/756301 a 09/765644 ze dne 22. ledna 2001, které jsou zde v plném rozsahu zahrnuty odkazem, jako by byly zde popsány v plném znění, odpovídajících WO 01/93893, který popisuje, že Cop 1, peptidy a polypeptidy Cop-1 spojené a jejich aktivované T buňky chránit buňky před glutamátovou toxicitou CNS (USSN 09/756301) a prevenci nebo inhibici neuronální degeneraci nebo podporují nervovou regeneraci v CNS nebo PNS ( USSN 09/765644). Odkazuje se také na předchozí patentovou přihlášku Spojených států, která je autorem autorů, č. 09/893344 ze dne 28. června 2001, která je zde uvedena jako odkaz v plném rozsahu, jako by byla popsána v plném rozsahu, což popisuje, že kopolymer poly Tyr 50-Glu 50, dříve nazývaná polyGT a označen jako Poly-YE a aktivované T-buňky, které chrání buňky před glutamátovou toxicitou CNS a prevenci nebo inhibici neuronální degeneraci nebo podporují nervovou regeneraci v CNS nebo PNS. Konkrétně ve výše uvedených aplikacích bylo ukázáno, že v optických nervových vláknech počet přežívajících retinálních gangliových buněk byl signifikantně vyšší u myší imunizovaných Sor-1 nebo poly-Glu, Tyr než u myší, které byly injikovány PBS.

Jediným povoleným a dostupným léčivem pro léčení ALS je Riluzole (2-amino-6- (trifluormethoxy) benzothiazol), putativní blokátor uvolňování glutamátu, který se zdá, že má v daném stavu nějaký účinek snižující křeče, inhibicí glutamatergického přenosu na CNS. Podává se perorálně ve formě tablet. Riluzole nevyléčí onemocnění a nezmierňuje příznaky. Má mírný až významný účinek na pacienty s ALS, prodlužuje jejich životnost o přibližně 3 měsíce, ale nezvyšuje svalovou sílu nebo neurologické funkce.

Je velmi žádoucí vytvořit další léčiva pro léčení onemocnění motorických neuronů, včetně ALS.

Citování nebo identifikace libovolného odkazu v této části nebo jakékoli jiné části této aplikace by nemělo být chápáno jako připuštění, že tento odkaz je dostupný jako prototyp tohoto vynálezu.

Stručný popis vynálezu

V souladu s tímto vynálezem je nyní zjištěno, že imunizace pomocí Sor-1 může chránit transgenní myši s nadměrnou expresí SOD1 a myší po axotomii obličejového nervu, obou modelů ALS, z degenerace motorických neuronů. Toto, stejně jako skutečnost, že Sor-1 a Poly-YE jsou účinné při ochraně buněk sítnicového ganglií před toxicitou glutamátu, ukazuje, že tyto polymery jsou vhodné pro léčení onemocnění motorických neuronů, zejména ALS.

Předkládaný vynález se tedy v jednom aspektu týká způsobu snížení progrese onemocnění, ochrany před degenerací motorických neuronů a / nebo ochrany glutamátu před toxicitou u pacienta trpícího onemocněním motorických neuronů (MND), který zahrnuje imunizaci uvedeného pacienta vakcínou, obsahující aktivní látku vybranou ze skupiny zahrnující So-1, So-1-příbuzný peptid, So-1-příbuzný polypeptid a Poly-YE.

Motorická neuronová nemoc (MND) je jakékoli onemocnění, které postihuje motorické neurony mozku a míchy a zahrnuje amyotrofickou laterální sklerózu (ALS), familiární (FALS) a sporadickou (SALS) ALS, primární laterální sklerózu (PLS ), progresivní svalová atrofie (PMA), progresivní bulbární paralýza (PBP nebo bulbární nástup) a jejich kombinované formy, jako je bulbový nástup ALS a bulbární nástup PMA.

V jednom provedení způsob podle vynálezu rovněž zahrnuje léčbu Riluzolem nebo jakýmkoli jiným léčivem vhodným pro léčbu MND, zejména ALS.

V dalším aspektu se předkládaný vynález týká vakcíny ke snížení progrese onemocnění, k ochraně před degenerací motorických neuronů a / nebo k ochraně proti toxicitě glutamátu při motorických neuronových onemocněních (MND), zejména ALS, obsahujících aktivní činidlo vybrané ze skupiny sestávající z 1, příbuzný So-1 peptid, příbuzný So-1 polypeptid a poly-Glu, Tyr.

V dalším aspektu se předkládaný vynález týká použití účinného činidla vybraného ze skupiny sestávající z So-1, So-1-příbuzného peptidu, So-1-příbuzného polypeptidu a poly-Glu, Tyr, pro výrobu vakcíny pro snížení progrese onemocnění, z degenerace motorických neuronů a / nebo ochrany před toxicitou glutamátu při motorických neuronových onemocněních (MND), zejména ALS.

Účinná látka může být podávána bez adjuvans nebo může být emulgována v adjuvans vhodném pro klinické použití u lidí. Adjuvans vhodný pro klinické použití u lidí je vybrán ze skupiny sestávající z hydroxidu hlinitého, gelu hydroxidu hlinitého a hydroxyfosforečnanu hlinitého. Ve výhodném provedení předkládaného vynálezu je adjuvans vakcínou amorfní hydroxyfosforečnan hlinitý mající kyselý izoelektrický bod a poměr Al: P 1: 1 (zde označovaný jako Alum-phos).

V jednom výhodném provedení předkládaného vynálezu je účinnou látkou vakcíny podle vynálezu Sor-1. V dalším výhodném provedení předkládaného vynálezu je účinnou látkou poly-Glu, Tyr.

Kromě toho může být vakcína podávána podle režimu, který zahrnuje podávání Riluzole nebo jiného léčiva vhodného pro léčbu ALS.

Stručný popis obrázků

Obrázek 1 ukazuje, že imunizace pomocí Sor-1 nebo Poly-YE bez adjuvans chrání retinální gangliové buňky (RGC) myší před toxicitou glutamátu.

Obrázky 2A-B ukazují, že imunizace pomocí Sor-1 (obrázek 2A) nebo Poly-YE (obrázek 2B) v adjuvans (CFA) chrání RGC myší před toxicitou glutamátu.

Obrázky 3A-B ukazují účinek imunizace Poly-YE (obr. 3A) nebo Sor-1 (obr. 3B) na přežití RGC na modelu nitroočního tlaku (IOP) při glaukomu.

4A-B znázorňuje výsledky testu svalové síly provedeného na transgenních myších exprivujících nadměrné množství lidského mutantního SOD1 (dále označované jako "ALS myši"). 4A ukazuje průměrný čas (v sekundách) za týden, během kterého myši ALS imunizované Sor-1 emulgovaným v Alum-phos (myši 1, 2 a 4) a neimunizované transgenní myši (myši 3, 5 a 6) jsou drženy na otočné svislé tyči. Obrázek 4B ukazuje průměrnou dobu (v% počáteční hodnoty), během které byly drženy 3 myši s ALS imunizovanými Sor-1 v Alum-phos (černé sloupce) a 3 transgenní neimunizované myši (kontrola, šedé sloupce). Pro srovnání byla rychlost progrese onemocnění všech zvířat synchronizována podle doby nástupu svalové slabosti (čas 0), standardizující retenční čas každého zvířete podle jeho počátečního času před nástupem onemocnění (počáteční čas - 100%). Obrázek ukazuje průměrný ± SEM retenční čas pro každou skupinu během následujících týdnů progrese onemocnění.

Obrázek 5 ukazuje zachování tělesné hmotnosti myší s ALS imunizovaným Sor-1 v Alum-phos (černé čtverečky) ve srovnání s neimunizovanými myší (šedé hvězdičky).

6 je graf zobrazující odhadovanou životnost ALS myší imunizovaných Cop 1 v CFA. Paralýza je způsobena progresivní ztrátou míchy motorických neuronů. Nevakcinované kontroly (n = 15) vedly k paralýze jedné nebo více končetin a zemřely ve věku 211 ± 7 dní (průměr ± SD). Myši, které dostávaly Sohr-1, přežily 263 ± 8 dnů.

7 ukazuje odhadovanou dobu životnosti ALS myší imunizovaných Soar-1 v CFA a ALS myší ošetřených Riluzolem. ALS myši ošetřené myšími Riluzole a ALS imunizovanými Sor-1 vykazovaly nárůst o 9% a 25% v porovnání s myšími, které nebyly vakcinovány.

Na obr. Je znázorněna průměrná aktivita rotace měřená ve specifikovaných časových bodech, která dostávala So-1 a nic nedostával myši s ALS. Myši mohly uchopit a držet svislý vodič (průměr 2 mm) s malou smyčkou na dolním konci. Jejich činnost byla zaznamenána individuálně pomocí počítačového systému a vyhodnocována denně. Pro statistické vyhodnocení byla aktivita na rotační tyči standardizována průměrnou aktivitou každé myši od 40 dnů do 60 dnů. Data jsou vyjádřena jako střední ± standardní odchylka průměru (SEM). Mezi léčenými a neošetřenými myšími byl významný rozdíl v následujících časových obdobích: mezi 12 a 20 dny (P2). Vybrané pole byly přibližně ve stejné vzdálenosti od disku s optickým nervem (0,3 mm), aby se překonala variabilita hustoty RGC v závislosti na vzdálenosti od optického nervového disku. Pole byla počítána pod fluorescenčním mikroskopem (zvětšení x 800) a osoby, které provedly studii, nevěděly o léčbě, kterou myši dostalo. Průměrný počet RGC v každém poli každé sítnice byl vypočítán.

Model amyotrofické laterální sklerózy. Tři myši s ALS ve věku 75 dnů byly očkovány Sor-1 emulgovaným v Alum-phos (100 ug Sor-1 v celkovém objemu 100 ul, jedna subkutánní injekce do boční oblasti). Myši byly posilněny o týden později a poté měsíčně injikovány. Další tři transgenní myši nebyly imunizovány a sloužily ke kontrole spontánního progrese onemocnění. Síla svalů byla hodnocena slepým testováním retenčního času každé myši na otočné vertikální tyči. Vzhledem k tomu, že maximální doba, po kterou by většina zvířat mohla na rotační tyči viset, byla 5 minut, každý experiment trval až 5 minut.

Zkouška svalové síly. Test byl proveden tak, jak bylo popsáno výše (Kong a Xu, 1998). Myši mohly uchopit a držet svislý vodič (průměr 2 mm) s malou smyčkou na dolním konci. Vertikální dráty umožňují myším používat přední a zadní končetiny, aby zachytily drát. Vodič byl nesen ve vertikálně orientovaném kruhovém pohybu (poloměr kruhu byl 10 cm) při rychlosti 24 ot./min. Doba, po kterou myš mohla viset na drátu, byla označena časovačem. Protože většina myší klesla během 5 minut, test byl zastaven po 5 minutách. Myši byly obvykle testovány jednou týdně a testy pokračovaly, dokud už nemohly viset na drátu.

Analýza dat. Údaje o přežití byly analyzovány pomocí kritéria Mantel-Cox nebo pomocí regresní analýzy Cox proporcionálních rizik. Statistická přesnost byla stanovena s použitím jednočinné ANOVA, po níž následoval postup Post-hoc Student-Neuman-Keuls s použitím počítačového programu SPSS-PC (SPSS, Chicago, IL).

Příklad 1 Ochrana neuronů před toxicitou glutamátu pomocí aktivní vakcinace Sor-1 emulgovaného v Alum-phos

Nejprve bylo zkoumáno, zda by toxicita indukovaná glutamátem mohla být blokována aktivní vakcinací Sor-1 emulgovanou v CFA nebo Alum-phos. CFA je adjuvans, který není schválen pro použití u člověka, a je často používán pouze v experimentech na laboratorních zvířatech. Alum-phos a další pomocné látky hydroxidu hlinitého jsou schváleny FDA a jinými autorizovanými agenturami a jsou široce používány ve veterinárních a lékařských očkovacích látkách.

Sor-1, emulgovaný v CFA nebo Alumfos (100 ug Sor-1 v celkovém objemu 100 ul) byl injikován subkutánně do jedné strany myší C57BL / 6J a po sedmi dnech byl do sklíčeného těla myší injikován glutamát (200 nmol). Po sedmi dnech byl vypočítán počet přežívajících RGC. Přežití RGC po toxicitě glutamátu bez předchozí imunizace bylo považováno za 100%.

Jak je uvedeno v tabulce 2, preimunizace s Sor-1 v CFA nebo v alumfosu sedm dní před injekcí glutamátu poskytla spolehlivou ochranu retinálních gangliových buněk před toxicitou glutamátu, avšak Sor-1 ochrana emulgovaná v Alum-phos byla významně vyšší, než v případě CFA.